韩鸿宾:“尊重”是学科交叉与学术创新的第一要素

编者按:百廿载悠长学府,双甲子薪火相传。今年5月4日,北京大学迎来120周年校庆。值此之际,我们特别推出系列文章,讲述百廿北大中的医学故事。 学科交叉在北大有着历史渊源。“北大医学”发展战略的要义便是“打破学部和学科之间的壁垒”。校本部与医学部之间的深度融合也是学科交叉、科研创新的迫切需要。本期介绍的就是北京大学第三医院韩鸿宾教授交叉学科团队。

韩鸿宾教授交叉学科团队

科学繁荣发展几百年,传统学科在与前沿新兴学科的交叉发展中获得不断前进的动力和新生。学科交叉是催生创新的重要形式,对于医学而言,学科交叉的魅力就在于发现和解密未知,揭示疾病之谜,并由此找到预防和治疗病痛的方法,保障人类健康。学科交叉的成果很美丽,但过程却会充满艰辛,学科间跨度越大,越是艰难。

韩鸿宾体会过这种艰难,他同来自医学、药学、化学、物理、数学、计算机、信息等不同领域和学科的专家组成团队,经历十数载努力,最终破解了大脑深处的未解之谜,开辟了一片新的研究天地。其研究团队发明了一种新型磁成像方法,阐明了脑深部纳米尺度的细胞间隙这一超微结构的特征,发现脑内新的解剖分区系统,提出脑分区稳态的理论假说。他们希望以此为基础,脑科学和脑病治疗进入一个全新发展阶段。

一路走来,韩鸿宾最大的感触就是:“尊重是学科交叉、学术创新的第一要素。”这个尊重不是礼仪上的微笑、点头、握手,而是对历史的尊重、对彼此学科的尊重、对大学之感恩和尊重。

尊重历史,发现未知

韩鸿宾与数学专家刘会坡、物理学专家洪远凯讨论建模计算

作为一名医生,韩鸿宾此生从业的理想是“解决”脑卒中这一人类顽疾。

25年以前,介入手术被认为是治疗缺血性卒中的有效手段,然而,他在临床治疗病人的过程中发现,无论是口服药物还是介入手术都无法真正解决根本问题,治疗成功率与理论上相去甚远。

在回顾了脑卒中研究的历史文献后,他发现真正原因在于当时诊断水平的落后,人们甚至无法在脑缺血数个小时后在医学图像上发现缺血的区域。

为此,韩鸿宾放弃了当时热门的介入治疗专业,转向医学成像这一领域。

经过六年多的研究,在解决了卒中的超早期成像显示难题后,韩鸿宾继续对下一个卒中治疗难题进行攻关,即如何让神经保护药物通过血脑屏障进入缺血区发挥作用。经过近十年的努力,韩鸿宾没有任何突破性进展。而在2011年,全世界药厂和研发单位也纷纷宣布神经保护药物治疗卒中以失败而告终。

面对学术界和产业界对脑病治疗探索失败的打击和困惑,韩鸿宾回顾了神经科学史乃至医学史,他发现脑科学的研究体系和核心理论根基上存在缺陷,换言之,以“细胞学说”为核心理论根基的医学研究存在一个系统漏洞,人们对细胞生存微环境的了解远不如细胞本身。

“细胞学说”是现代医学与生命科学发展的核心理论根基。近100多年的神经科学也主要是围绕神经元、神经网络和各类胶质细胞而展开的。尽管最新研究表明,脑细胞外间隙占据了活体脑近20%的容积空间, 并且这个结构为脑内神经细胞提供了的直接的生存环境,同时也是药物发挥作用的必经之路,但是人们对脑细胞外间隙的认识相当匮乏,在医学专著中也很少涉及。

韩鸿宾认为,当我们对脑结构还存在如此大的一个认识盲区时,无论在新药研发上还是在脑病治疗上,都无法找到最佳的解决方案,更无法取得实质性的突破和进展。

上世纪末,美军从哈佛大学购买了“经脑细胞外间隙给药治疗脑病”的专利技术,但由于对细胞外间隙结构及其间隙内分子运动的规律的不掌握而无法得到广泛推广和应用。

目前,针对脑细胞间隙的探测主要依赖美国科学家发明的电化学、光示踪两类技术方法,这两种方法只能探及脑皮层的浅表区域,对脑深部广阔区域的细胞和神经网络微环境空间乃至空间内的类淋巴组织液的引流途径却只能“望洋兴叹”。因此,研发可以探及深部,甚至全脑细胞微环境的活体分析方法就成为了解决问题的关键。

从2007年开始,韩鸿宾将研究方向锁定在了“探索和解密脑细胞外间隙”这个领域上。“当你去探索一个未知世界时,首先要尊重历史。”这是韩鸿宾的学科交叉尊重的第一准则。

“做科研,首先要问自己做的学问值不值得做,是不是在浪费人类的资源和自己一生有限宝贵的时间。这个答案只能到历史中寻找,厘清科学史、医学史、自己所在学科的历史和发展脉络,你才可能知道自己所做的事情在整个体系中的位置,才可能客观清醒地分析和判断好未来发展的道路和方向。”韩鸿宾说。

学科交叉,解密未知

细胞微环境活体成像分析系统工作界面

针对脑病治疗的难题,韩鸿宾从历史中提炼了未来的方向和要解决的科学问题,但无奈的是,现有的工程技术手段无法解决这些难题,于是他决定自己来建造一个新型测量分析系统。

“你发现,没有任何工程和技术平台可以给你的问题提供现成的帮助,对不起,你的人生就比较悲催了,你就得先变成一个工程技术人员,来填补这个空白。”韩鸿宾调侃道。

与一般的科研课题攻关不同,做探测系统是个大工程,从探测和定量分析系统的整体设计,到数学建模、信号源合成,再到信号采集、信号处理分析、计算和成像可视化……这一路,每一步都是一个坎。韩鸿宾开始了一路“遇到问题、解决问题”的艰辛历程。

除了医学成像是自身的本行和专业外,韩鸿宾遇到的问题涉及了众多学科:信息科学、数学、化学、计算机、药学……他要“补”的课很多。

2000年,为了探索脑缺血区超早期水分子布朗运动定量测量的难题,在北京大学和北京医科大学两校合并后,韩鸿宾跑去北大“蹭课”,学电磁学、学计算机、学数学…他还在美国获得了磁共振成像序列设计物理师资格,成功解决了脑缺血超早期诊断的难题。2004年,韩鸿宾又专门到德国慕尼黑LMU大学去学习数学建模,建立了一套损伤后定量分析血脑屏障通透性的成像分析方法。

“补课”让韩鸿宾了解其他学科,能用对方学科的语言与其沟通。“尊重,就是我跟研究数学的人用数学的语言跟他说话,遇到计算机和信息领域的专家,就要用他们的专业语言跟他沟通。”韩鸿宾解释。

韩鸿宾的“学科交叉尊重第二准则”是:尊重其他学科。

韩鸿宾最先遇到的是一个数学问题——细胞外间隙超微结构空间内分子运动的建模问题。

这是个纳米尺度的超微结构,没有人“踏足”过这个超微结构空间,也没有任何先验知识,只能假设它的空间构象。对这个不规则的超小空间的理论建模是最困难的一步。

“当有位数学家愿意跟你坐下来商量那个世界的样子时,我就基本成功了一半。”当韩鸿宾寻求数学专家的合作时,他强调需要用数学的语言来解释他在医学上遇到的各类问题。

正是对其他学科科学家的足够尊重,让他有机会寻找到同样尊重医学、尊重生命的跨学科合作伙伴。

在请教了几位数学领域的专家后,韩鸿宾终于遇到了北京大学科维理天文与天体物理研究所的李柯伽和北京应用物理与计算数学研究所的刘会坡,他们对治病救人的医学事业有着极高的崇敬感,这个动机让这场合作极为顺利。

“柯伽和刘老师把自己当成小学生一样,极为谦逊地尽力理解我说的每个专业名词。”这场跨学科的大讨论经历了无数次星巴克、COSTA咖啡店的打烊。“与一个数学领域的人的合作特别艰难,因为他们极其较真和精准,与医生的思维模式非常不同,简直像是两个平行世界的人在交流。”韩鸿宾说。

韩鸿宾与药物化学专家袁兰、贾彦兴、梁磊在实验室

建模完成后,系统需要一个特异分布于细胞外间隙的信号源,解决探测深度的最佳能量源就是射频,要求所合成的分子探针要在间隙内发出射频信号,系统再对这一微弱信号进行捕获和采集。

为了合成这个全新功能的化合物,韩鸿宾与化学和药物领域的专家进行了广泛而长期的探索与合作。

在解决合成、提纯的问题后,还要解决好化合物的生物相容性测试,失败了一次又一次,前后历时6、7年。终于,在药学院袁兰、梁磊、贾彦兴课题组的支持下,课题组合成了新型光磁复合探针。

整个系统中较为轻松的就是医学成像这个环节,作为获得序列设计物理师资格的临床医生,韩鸿宾带领团队比较顺利地解决了信号采集这一难题,来自北大信息科学技术学院的王为民、许胜勇,来自基础医学院的崔德华、闫军浩、洪远凯,来自临床神经科的马长城、傅瑜等专家都参与了这项艰巨的攻关工作。

最终,韩鸿宾带领的交叉学科团队发明了优于国际通用测量技术的活体超微结构成像分析方法,获得了国家发明专利。

至此,未知世界的大门被打开。韩鸿宾也因此在国家自然基金委跨学科部获得了信息学部的国家杰出青年科学基金,研究成果获华夏医学奖一等奖。

过程很艰辛,韩鸿宾团队很执着,结果很美好。“如果你的耐力不够,如果对其他学科的尊重不够,那么任何一个环节都可能导致你的失败。”韩鸿宾说。

融合创新,大学精神

研究成果荣获华夏医学科技奖一等奖

凭借系统在技术性能上的突破,韩鸿宾团队不仅阐明了脑深部区域纳米尺度细胞间隙的超微结构特征,还发现了脑内新的解剖分区系统,并进一步建立了新型给药方法—简单扩散给药。

课题组采用极微量胞二磷胆碱就实现了脑缺血性卒中神经元的预防性保护作用。这意味着,很多被宣布无效的神经保护药物,将有可能通过这一新型给药方法获得“复活”。新方法较美军从哈佛大学购买的专利技术更加高效、低毒,并在2015年获得国际发明专利。

韩鸿宾认为,细胞学说需要细胞微环境学说作为补充,同等重视脑细胞微环境的脑科学将有望进入新的发展阶段。

韩鸿宾还有一个心愿,即在大学建设一个国际一流的细胞微环境活体成像分析平台。将平台建设成为国际一流的细胞外间隙探测与成像分析技术基地,进而联合各个学科发展好“细胞微环境”理论,为“细胞学说”这个医学发展体系的完善和未来医学作出贡献。

走过多学科交叉的科研道路,韩鸿宾更理解了大学的本质和意义。

作为世界、国家、民族精神、文化、文明传承的载体,大学也同时孕育着世界的未来。对科技创新和科研工作者的支撑正是大学精神的具体体现。尊重和热爱培养自己、成就自身事业发展的大学,在教书育人、传承知识、文明和文化的同时,珍惜和建设好大学,这是韩鸿宾的“尊重第三准则”。

受益于大学的韩鸿宾,亦是感恩大学,希望最大程度地回馈大学。探索未知,为后学留下知识和技术是回馈;建好学科和平台,促进科学之发展,亦是回馈。同时担任科研处处长和学科建设办公室主任的韩鸿宾,希望于在任期间,以北大医学的胸怀和理念,带好科研管理队伍,以一流的科研管理支撑和服务好新时期国家“双一流”大学的建设,以此来回馈大学,回报国家和社会。(林晓冬老师对此文亦有贡献)

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