北京大学新闻中心主办
 
高级搜索  

基础医学院杨吉春教授团队在糖尿病发病机制领域取得系列重要发现
日期: 2017-04-18  信息来源: 基础医学院

最近,内分泌-糖尿病领域的权威刊物Diabetes连续在线发表了北京大学基础医学院杨吉春教授团队的两篇研究论文。论文揭示了以FAM3基因家族成员FAM3A及FAM3C为核心的非胰岛素依赖糖脂代谢调控网络。

课题组在前期研究中已揭示FAM3A是一个新线粒体蛋白,其在肝脏表达受抑制的2型糖尿病及非酒精性脂肪肝发生过程中起重要作用。然而,糖尿病发生时,肝脏FAM3A表达受抑制的机制尚不清楚(Hepatology 2014)。课题组结合生物信息学预测和一系列细胞生物学手段,证实FAM3A是miR-423-5p的靶基因。miR-423-5p可直接抑制FAM3A-ATP-CaM通路。在脂肪肝患者及糖尿病小鼠肝脏中,miR-423-5p表达异常升高。在糖尿病小鼠肝脏中抑制miR-423-5p可改善高血糖及脂肪肝,而在正常小鼠肝脏中过表达miR-423-5p则导致肝脏糖脂代谢异常。在脂肪肝患者及糖尿病小鼠肝脏中,NFE2表达水平明显增加。肥胖发生时,肝脏NFE2表达被激活,其通过诱导miR-423-5p表达抑制FAM3A-ATP-Akt通路,导致肝脏及全身糖脂代谢紊乱。抑制NFE2/miR-423-5p信号轴激活FAM3A表达有可能成为2型糖尿病的新干预策略(Diabetes 2017 Apr 14. doi: 10.2337/db16-1172.[Epub ahead of print],http://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2017/04/13/db16-1172.long,博士生杨卫利是论文第一作者,杨吉春为论文通讯作者)。目前,课题组已筛选到数种激活FAM3A表达的小分子,其显示了良好的抗糖尿病、脂肪肝及肥胖效果(待投稿)。

在糖尿病小鼠肝脏组织中,FAM3基因家族另一成员FAM3C表达也显著降低。在糖尿病小鼠肝脏特异性过表达FAM3C基因后,小鼠高血糖、全身胰岛素抵抗及脂肪肝症状显著缓解。在糖尿病小鼠肝脏过表达FAM3C抑制糖脂异生关键基因的表达。FAM3C通过诱导CaM表达进而激活Akt,且这一过程不依赖胰岛素及细胞外Ca2+内流。研究进一步揭示FAM3C通过激活HSF1调控CALM1表达,抑制HSF1,能反转FAM3C对CALM1表达、Akt激活及糖异生抑制的作用。在激活Akt通路的同时,FAM3C还抑制mTOR-SREBP1C-FAS通路,抑制肝脏脂质合成,缓解脂肪肝。本研究揭示了在肥胖状况下,肝脏FAM3C表达下降将会抑制HSF1-CaM通路,导致糖代谢和脂代谢失调,而恢复FAM3C-HSF1-CaM信号通路有利于改善肝脏糖脂代谢异常。(Diabetes 2017 Feb 28. doi: 10.2337/db16-0993.[Epub ahead of print],http://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2017/02/27/db16-0993.long,博士生陈真真和硕士生丁立伟是论文共同第一作者,杨吉春为论文通讯作者)。目前,课题组已筛选到了几种能激活FAM3C表达的小分子,正在评估其抗糖尿病效果。

随着糖尿病病情的发展,胰岛素抵抗及胰岛功能衰竭进行性加重,现有的很多干预药物往往难以有效控制血糖。该系列研究揭示FAM3A及FAM3C分别从功能性激活及转录水平激活CaM-Akt通路,以非胰岛素依赖途径抑制肝脏糖异生过程,缓解高血糖,为伴随严重胰岛素抵抗的2型糖尿病及脂肪肝患者治疗提供了数个潜在的干预靶点。

FAM3A与FAM3C通过功能性及转录激活CaM,抑制肝脏糖脂异生缓解糖尿病及脂肪肝

本课题受国家基金委优秀青年基金及面上项目、科技部慢性病项目及北京市重点项目资助。杨吉春团队己在HepatologyDiabetesATVBJ.B.CJMCCBBANutr Rev等国际著名期刊上发表SCI论文50余篇,总影响因子约360,其中第一及通讯作者论文32篇;近年来以通讯作者身份在HepatologyDiabetesNAR等国际著名期刊上发表研究论文21篇,总影响因子约120。

编辑:山石


   
北京大学官方微博     北京大学新闻网     
[打印页面]  [关闭页面]
 
转载本网文章请注明出处
 

 
本网介绍 | 设为首页 | 加入收藏 | 校内电话 | 诚聘英才 | 新闻投稿
投稿地址 E-mail:xinwenzx@pku.edu.cn 新闻热线:010-62756381