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北大生命科学学院李程研究组发表预测和可视化异常染色体三维结构与致病基因关系的数据库网站
日期: 2016-10-14  信息来源: 生命科学学院

近日,北大生命科学学院李程研究组发表预测和可视化异常染色体三维结构与致病基因关系的数据库网站。相关研究成果在Scientific Reports期刊发表。

染色体重排(Chromosomal Rearrangement,简称CR)是一种染色体结构变异,由于DNA双链断裂后的非同源重组导致。在许多肿瘤和非肿瘤的人类疾病中,染色体重排可以通过影响基因的结构或表达而致病。

染色质在细胞核中折叠成高度复杂的三维结构,并且在细胞分化增殖等过程中被动态调控。染色质构象捕获技术如5C、Hi-C和ChIA-PET可以捕捉基因组范围的高分辨率染色质相互作用,帮助人们更好地理解三维基因组和生物功能之间的关系。例如,染色质形成的环状结构可以使基因的启动子和相距较远的增强子之间相互作用而影响基因表达。哺乳动物细胞的基因组被发现组织成约1Mb拓扑结构域(Topologically Associated Domains,TADs),作为基因复制和转录的功能单位(Dixon,J.R.,Nature,2012)。

CR事件可通过改变基因和蛋白质的结构导致相关疾病的发生。此外,它们也可以通过改变染色体三维结构和基因表达而导致疾病。当CRs改变了染色体的一维结构时,也有可能改变染色体的三维结构。如图1a所示,当CRs发生时,TAD发生了改变,增强子的调控出现异常,TAD内基因的表达量也会随之改变。最新的研究结果表明,染色体三维结构的改变是CR引发手指畸形疾病的重要原因之一(Lupianez,D.G.,Cell,2015)。图1b是三种CR事件引起疾病的模式图,这些CRs通过破坏染色体的三维结构导致致病基因的异常表达。

在这项研究中,李程研究组整合公共Hi-C数据和ChIP-seq数据,建立了统计模型定量评价一个和疾病相关的CR对三维结构影响的程度(图1c),筛选潜在的由于三维结构改变而致病的CR。该算法可以发现已有实验验证的和疾病相关的CR(多指疾病)。研究组证明了算法的有效性,进而还预测发现智力缺陷(intellectual disability)相关的一个CR可能是由于改变三维染色体结构而导致的疾病。研究组还开发了数据库网站(3Disease Browser,图2)集成和可视化疾病相关的染色体重排事件和邻近的染色体三维结构。

(图1)CR引起染色体结构变异的模型。a图:CR引起染色体TAD变化的模式图。在Hi-C相互作用热图中,每个红色的三角代表一个TAD。b图:三种CR通过改变染色体三维结构而改变基因表达进而导致疾病的模式图。c图:用于预测由于三维基因组改变而致病的算法模式图。

(图2)3Disease浏览器。a图:以IHH基因为关键词进行搜索的网站页面截图。搜索信息可以是CR ID、疾病名称或基因名。b图是网站的功能模块设计。c图是对搜索结果的TAD和三维结构的可视化。

该研究于2016年10月13日以标题“3Disease Browser: A Web server for integrating 3D genome and disease-associated chromosome rearrangement data”Scientific Reports期刊发表。北京大学前沿交叉学科研究院博士生李瑞风(CLS 2014级)和清华大学生命科学学院博士生刘一方(PTN 2013级)为该论文共同第一作者,北京大学生命科学学院博士后李亭亭参与了部分工作。北京大学生命科学学院李程研究员为该论文的通讯作者。该研究由北大-清华生命科学联合中心资助。

编辑:山石

 

 


   
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