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李川昀课题组提出灵长类mRNA形成的“老虎机模型”
日期: 2017-07-28  信息来源: 分子医学研究所

近日,分子演化领域权威期刊Molecular Biology and Evolution在线发表了题为“Isoform Evolution in Primates Through Independent Combination of Alternative RNA Processing Events”的研究工作。北京大学分子医学研究所李川昀研究员担任通讯作者,张仕坚博士、王晨曲博士担任共同第一作者,武汉生物技术研究院付爱思作为共同作者给予了大量支持。该项工作运用PacBio测序技术对人、猴转录组进行了系统研究,首次在全基因组、全长转录本尺度发现RNA可变调控事件之间的组合满足随机搭配。在此基础上,研究发现大量之前未被报道的全新mRNA,以及众多在人、猴之间存在明显结构差异的mRNA,为认识转录组复杂性、揭示物种差异的分子基础提供了新视角。

在真核生物中,基因通过转录形成mRNA并执行生物学功能,在这个过程中,有些基因区段通过剪接等方式被去除,最终保留在mRNA中的部分被称为外显子,被去除的部分被称为内含子。然而,实际情况中,有些区段被保留或是去除,存在一定概率,因此被称为可变调控事件。传统的二代测序技术可以对每个可变调控事件的频率进行精确定量,但由于读长较短,难以从整体水平研究发生在同一个mRNA分子上多个可变事件之间的搭配关系。这就好比从北京开往上海的列车,对于某个站点,不同车次是否停靠存在差异;传统的方法可以对每个站点停靠列车的比例进行监控,但若想看一辆列车全程停留站点的情况,就需要一套全程监控系统,分别追踪每一辆列车全程的停靠情况。

 
灵长类mRNA形成的“老虎机模型”示意图

PacBio技术恰好提供了这样一套系统,用于在全长转录本水平研究可变调控事件之间的搭配关系。本项工作充分利用PacBio测序单分子、长读长的优势,在人、猴中准确鉴定得到五万多例可变调控事件,并发现这些可变事件在单个mRNA分子上的组合满足随机搭配,这种随机搭配被该课题组称为灵长类mRNA形成的“老虎机模型”。正是由于这些可变事件通过随机组合模式形成mRNA,导致目前领域内对灵长类转录组复杂性的认识严重低估:一方面,本研究发现高达80%的人类基因存在未被报道的新mRNA形式,而1119例新发现的mRNA是其编码基因的主要转录产物;另一方面,通过人、猴比较基因组学研究,发现即使在亲缘关系如此接近的两个物种中,众多mRNA存在明显的种间结构差异。进一步的群体遗传学研究表明,这些新发现的mRNA和物种特异性的mRNA受到明显的自然选择约束,提示它们已经具备了生物学功能。

论文的通讯作者李川昀博士认为,这项工作对单基因的功能研究同样具有提示作用:一方面,现有数据库中注释的mRNA可能不是该基因主要的转录形式;另一方面,从模式生物中得到的结论在进行转化医学推广时要格外小心,因为模式动物虽然编码与人类类似的基因,但二者的转录产物可能具有完全不同的结构。

本项研究受到国家973项目、国家优秀青年科学基金和国家“万人计划”等经费支持。

编辑:白杨


   
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