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生命科学学院王家槐、张研、肖俊宇课题组与合作者首次揭示DCC/Netrin/Draxin复合体对神经元轴突导向的调制机理
日期: 2018-03-02  信息来源: 生命科学学院

神经网络的形成是一个非常复杂的过程。在大脑发育过程中,神经元之间需要建立连接,它们延伸轴突以相互接触。这些神经元在大脑和目标组织之间形成回路,化学和电信号就通过这样的回路传递。这个过程主要依赖于位于神经元轴突顶端的生长锥。这些生长锥能够感知环境,确定目标的位置并向其生长,使轴突一步步被引导到正确的方向,并最终达到靶细胞。但轴突是如何感知并确定正确的生长方向,以及生长锥之间和轴突之间的信号联系依然是个未解之谜。

2018年3月1日,北京大学生命科学学院王家槐、张研、肖俊宇课题组联合在期刊Neuron上在线发表题为“Structural basis for Draxin-modulated axon guidance and fasciculation by Netrin-1 through DCC”的论文,该项研究首次揭示了Netrin-1与其受体DCC结合的情况下,draxin对神经元发育过程中轴突导向和成簇现象的调制机理。

DCC最初被发现时是结肠癌细胞的标记受体,后来经证实,它更重要的角色是神经元细胞表面的受体。在神经系统早期发育阶段,DCC将各个神经元正确地互相连接起来,建立神经网络。在发育初期,神经元会先生长出轴突,在神经生长因子Netrin-1以及其它一些信号分子的引导下生长,一直抵达目的地,与其应该连接的神经元细胞建立突触联系。DCC是Netrin-1的主要受体,正是Netrin-1和轴突表面DCC的相互作用,引导了神经元的轴突向正确的方向延伸。

在这项工作中,研究人员揭示了Draxin/DCC和Draxin/Netrin-1复合体的结构以及由netrin介导的轴突趋性和成簇现象。Draxin用它的C端结构域与DCC分子N端的4个免疫球蛋白结构域相结合,又用另一个小肽段与netrin-1的EGF-3结构域结合 。Draxin通过捕获Netrin-1进而靠近DCC受体。在2014年的Neuron中报道,Netrin-1也能直接和DCC结合,因此DCC/Draxin/Netrin-1/DCC好像形成了一个桥梁,连接了两个轴突上的DCC。也就是说,单次跨膜的DCC分子通过Netrin-1和Draxin的结合促进了神经元的成簇现象以及轴突导向。

 
Draxin有一个小的半胱氨酸聚集区,通过它来结合DCC

轴突导向是神经科学领域里一个非常神秘而又复杂的问题。在已有研究的基础上,张研及Meijers课题组目前仍在进一步研究draxin是如何调制神经元的成簇现象、其它受体如何结合Netrin-1以及中间介导分子的选择机制等等。

本课题由北京大学生命科学学院张研、肖俊宇课题组联合哈佛医学院在北大的客座教授王家槐实验室、欧洲分子生物学实验室(EMBL)Meijers课题组共同完成。刘迎、Tuhin Bhowmick、刘一穹、高雪帆为文章的共同第一作者,北京大学是第一作者单位。该项研究得到了国家自然科学基金委、杰出青年科学基金、国家重点研究发展计划、美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)以及北大清华生命联合中心基金的支持。

编辑:白杨


   
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