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分子医学研究所李川昀课题组提出人类外显子起源的“核小体标记”假说
日期: 2018-08-15  信息来源: 分子医学研究所

在真核生物中,基因组DNA犹如一根长线,紧密地缠绕在大量组蛋白八聚体“线轴”上,形成核小体结构(nucleosome)。已有研究发现核小体在染色体上并非均匀分布。然而,该分布特征是否具有位置特异性,是否在组织与物种间可比,以及是否会发挥长时程、跨物种的调控作用,进而编码物种特有的性状,仍然是该领域亟待解决的难题。

近日,北京大学分子医学研究所李川昀课题组与何爱彬课题组合作,在全基因组水平对多物种、多组织的核小体分布谱与基因转录谱进行了精确测定,发现核小体的分布特征在组织、物种间高度保守,并揭示该分布特征对人类外显子形成(exonization)具有促进作用。题为“Human Exonization through Differential Nucleosome Occupancy”的研究论文在国际知名学术期刊《美国科学院院刊》(PNAS)发表。

研究首先运用高通量核小体占位谱技术(MNase-seq),对人、恒河猴、树鼩、小鼠、猪五个物种中多个组织的核小体分布谱进行了精确测定,发现核小体的染色体分布在组织、物种间高度保守。这一发现提示核小体分布可能在长时程演化事件中发挥稳定的调控作用。在物种演化历程中,新基因、新外显子的形成,是产生物种特有性状的重要分子基础。那么,这些长期稳定存在的核小体的分布特征,有没有可能在这些长时程演化事件中发挥作用呢?

事实上,已有研究发现,核小体富集结合在外显子区域,提示其对外显子形成具有潜在的调控作用。然而,核小体同样倾向于结合具有高GC含量、低AT含量的基因组区域,而外显子恰恰属于这类区域。那么,该富集现象是否仅仅反映了外显子起源后的一种被动的、非功能性的结合?这一问题很难用传统的实验方法解决。

那么,有没有可能通过推断外显子产生的时间,以及核小体富集结合现象出现的时间,并通过比较二者出现的先后顺序,对核小体在外显子起源中的作用进行推演呢?沿用这一思路,该研究通过准确测定多物种基因转录谱,鉴定得到279例在人类新近起源的外显子:这些外显子在其他物种中尚未形成。有趣的是,在这些外显子的“前体”区域,虽然外显子尚未形成,但核小体已经倾向于富集结合这些区域。这一研究表明,核小体富集结合的区域是新外显子形成的温床,可能在外显子起源中发挥主动的调控作用。进一步的分子演化推演表明,这些被核小体“标记”的区域可能通过定向改变碱基突变率,促成了利于外显子形成的序列特征。

人类外显子起源的“核小体标记”假说(图中红框所示为核小体,左侧示意图来源http://visembryo.com

该研究首次提出人类外显子起源的“核小体标记”假说,对理解核小体的生物学功能、人类特有基因与调控的形成,以及真核生物剪切系统的形成与演化具有重要意义。

北京大学分子医学研究所博士生李玉梅、李晨担任论文共同第一作者,李川昀研究员、何爱彬研究员担任论文通讯作者,李书娴、彭琪、安妮参与了部分工作。本项研究受到国家优秀青年科学基金、中组部“万人计划”青年拔尖人才等经费支持。

编辑:山石

 

 


   
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