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工学院熊春阳团队在Science Signaling发文报道B淋巴细胞活化过程中免疫突触内机械力的特征及机制
日期: 2018-08-22  信息来源: 工学院

2018年8月7日,北京大学工学院熊春阳团队与合作者在Science Signaling在线发表了题为“Profiling the origin, dynamics, and function of traction force in B cell activation”(B淋巴细胞活化过程中牵引力的起源、动态特征和功能)的研究论文,报道了B淋巴细胞活化过程中,免疫突触内产生机械牵引力的详细特征和相关机制。

 
Science Signaling封面图片

B淋巴细胞作为抗体免疫应答过程中的重要参与者,维系着人类的健康。B细胞的免疫活化进程在其细胞表面的B细胞受体(BCR)识别外来病原体抗原后启动。前期工作揭示B细胞接触到抗原呈递细胞(APC)表面展示的抗原、进行免疫活化的过程中,会产生明显的铺展-收缩现象,从而将抗原集中在B细胞与APC接触面的中央,形成高级免疫突触结构。这一铺展-收缩过程是由B细胞产生的牵引力所引起的,但牵引力的具体特征及机制并不清楚。

该研究根据B细胞的特点改进了传统的牵引力显微镜(Traction Force Microscopy,TFM)技术,结合共聚焦活细胞成像系统对B细胞活化过程产生牵引力的时空动态特征、调控分子机制等作以深入探索,并基于类风湿性关节炎患者与健康对照者外周血B细胞牵引力的差别提供了诊断或治疗自身免疫疾病的新思路。

 
牵引力显微镜技术测量B细胞牵引力模式图(A)及单个B细胞在显微镜下的相差图像、荧光颗粒图、计算得到基底变形云图及牵引力云图(B)

研究发现B细胞在模拟体内APC刚度的弹性基质表面,铺展-收缩(活化)的过程中产生10-20nN的向心牵引力,牵引力在活化5分钟内快速产生,其较强区域分布在细胞与基质接触面的外围,该特征可维持达30分钟。肌动蛋白的重组、肌球蛋白和动力蛋白提供的回缩力均提供了牵引力产生的动力。利用敲除细胞系库进行的筛选和回补实验证明,近膜BCR信号通路的一些信号分子对牵引力的产生和维持有重要作用。分子机制上,局部BCR微簇体(microcluster)的聚集程度(荧光强度)与牵引力的强度呈正相关。类别转化后的IgG B细胞相比于初始IgM B细胞产生了更强的牵引力,这一差异与膜联免疫球蛋白mIg重链的胞内区序列有关。最后,研究者还发现类风湿性关节炎患者外周血B细胞会产生更强的牵引力,这可能与其识别自身抗原进行的异常活化有关。

该研究定量表征了牵引力这一B淋巴细胞活化过程的重要指标,并系统性地探索了与牵引力的产生与维持相关的调控和影响机制,也为B淋巴细胞的免疫活化和免疫调节研究提供了新的研究思路,对进一步了解自身免疫疾病,从而探索其致病机理、进而研发药物或疫苗等工作提供了新的理论依据。

 
B淋巴细胞活化过程中,免疫突触内牵引力产生的分子机制示意图

北京大学工学院熊春阳教授与清华大学生命学院刘万里研究员为论文的共同通讯作者,清华大学生命科学学院2013级博士生王君一与北京大学工学院2014级博士生林峰为论文的并列第一作者。本研究需要高度整合生物力学、分子免疫学、生物化学、细胞生物学、高精度活细胞成像和模式生物工作等不同学科的交叉优势,在研究过程中得到了北京大学工学院黄建永研究员、人民医院栗占国教授、清华大学环境学院陆韻研究员、中国科学院成都生物研究所王飞研究员、辽宁大学曾颖玥讲师、清华大学陈应华教授、石彦教授等的大力支持。该研究由国家自然科学基金委、科技部和青年千人计划等提供经费支持。

该项工作也是两个团队继2013年在Journal of Immunology,2015年在European Journal of Immunology,2017年在eLife发表成果之后,在机械免疫学(Mechano-immunology)交叉研究方面的又一次成功合作。

北京大学工学院熊春阳教授团队主要从事力学-微纳米技术-生物医学的交叉研究,包括细胞力学、微流控生物芯片、软材料的微纳米力学测试等。开发的细胞牵引力显微镜技术可实现对细胞牵引力的高分辨、非标记、实时动态、高通量定量表征(包括心肌细胞、平滑肌细胞收缩力、肿瘤细胞粘附迁移力、干细胞增殖分化力、免疫细胞激活力等),在开展相关基础研究的同时,也在探索将其应用于相关疾病的诊断与分型、药物筛选及药物安全性评价等。

编辑:白杨


   
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