酯键广泛存在于天然产物、药物及功能材料中，但要在含有多个羟基的分子上精准选择酯化位点，始终是合成化学的重要挑战。尤其当伯醇和仲醇共存时，反应通常优先发生在位阻较小的伯醇上，而选择性修饰仲醇往往需要额外的保护与脱保护步骤。如何突破这一反应偏好，为复杂分子的精准合成提供了新的研究方向。

前期研究中，北京大学化学与分子工程学院雷晓光课题组在《科学》（Science）上发表论文，利用醛脱氢酶催化过程中产生的活性硫酯中间体的特性，开发了一种变革性的氧化酰胺化酶催化方法，实现了多种酰胺类药物分子的高效生物制造。

论文截图

2026年10月26日，雷晓光团队在《自然-化学》（Nature Chemistry）上发表了题为“Enzymatic oxidative esterification with an unconventional regioselective control”的研究成果。团队通过酶工程改造，将经典醛脱氢酶改造为氧化酯合成酶（OxiEs），实现醛与醇直接偶联构建酯键，并开发出分别偏好伯醇和仲醇的两类互补催化剂，为酯化反应的位点选择提供了新的解决方案。

研究团队首先通过结构指导的酶工程，获得依赖外源咪唑、优先催化伯醇酯化的OxiEs1。随后将带有咪唑侧链的组氨酸引入酶活性口袋，开发出无需外加咪唑、偏好仲醇的OxiEs2。对同时含有伯羟基和仲羟基的二醇，两类酶能够分别在不同位点构建酯键，实现互补的区域选择性。

结合晶体结构、动力学实验和分子模拟，团队提出，咪唑如同调节选择性的“分子开关”：它既能促进醇分子的活化，也会影响活性口袋的空间可及性。通过将催化功能嵌入蛋白质内部，OxiEs2缓解了游离咪唑对仲醇结合的空间限制，从而改变底物偏好。这一策略将天然酶通常生成羧酸的反应路径重定向为酯键合成，为设计具有新功能和新选择性的生物催化剂提供了思路。

该平台兼容多种醛和醇底物，并可与其他酶耦合，实现从两种醇出发的一锅法酯化及手性酯的级联合成。结合辅酶再生系统，团队以97%的收率获得1.77克香兰酸甲酯，并高效制备了药物加贝酯的关键中间体。该成果为多羟基分子的精准修饰以及药物中间体、精细化学品的绿色合成提供了新的生物催化工具。

通过酶工程实现伯醇与仲醇的互补选择性酯化

雷晓光为论文的通讯作者。雷晓光团队邱祥博士、胡康德龙和杨军博士为共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金委员会、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合中心、新基石科学基金会、博新计划及北京大学博雅博士后项目的资助和支持。